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我院赵堪兴教授主持完成的《弱视诊断专家共识》 被评选为我国眼科近五年十大研究进展之一

作 者:admin发布时间:2015-02-02 08:26:44

在近期中华医学会眼科学分会第11届委员会第3次常委会中,我院赵堪兴教授主持完成的《弱视诊断专家共识》研究成果经过全体常委投票,被评选为我国眼科近五年(2009-2013)十大研究进展之一以下为报道全文(摘自《中华眼科杂志》2014年第50卷第8期606-609页):

 

原文刊载于《中华眼科杂志》2014年第50卷第8期606-609页

DOI:10.3760/cma.j.issn.0412.4081.2014.08.011

 

  为了加强我国眼科学重大学术研究进展的宣传,展示我国眼科学研究实力和学术水平,激发眼科医师和研究人员的学术热情和创新能力,促进社会对眼科学学术研究工作的了解、关心和支持,活跃学术气氛,推动学术建设与学科发展,中华医学会眼科学分会第11届委员会决定,组织开展近5年眼科学十大研究进展评选活动。该活动要求参评研究应是近5年(2009至2013年)来由我国学者独立研究或参与合作研究取得的、国内单位具有自主知识产权的重大基础研究发现和临床应用进展。眼科学分会各专业学组从本学组评选出的专业学组近5年十大研究进展中,遴选出2项成果参加眼科学十大研究进展评选活动。经中华医学会眼科学分会第11届委员会第3次常委会投票,最终评选出结果。以下是2014年发布的我国眼科学近5年十大研究进展介绍,以得票数量从多至少为序排名,以示表彰的同时,希望让广大眼科工作者更好地了解我国眼科学的发展水平。

 

  一、真菌性角膜炎的创新理论及其技术应用

  此研究的完成单位为山东省眼科研究所,完成人:谢立信等。

  真菌性角膜炎已上升到致盲性角膜疾病的首位。传统观念认为真菌菌丝在角膜内均呈垂直生长,当药物无法控制感染时只能行穿透角膜移植术,但穿透角膜移植术因免疫排斥反应等问题,手术成功率低。谢立信教授领导的团队从真菌性角膜炎患者病变角膜片中首次发现并提出“不同真菌菌丝在角膜内存在水平或垂直不同生长方式”的创新理论,建立了模拟人自然感染真菌性角膜炎的动物模型,并证实在角膜内镰刀菌属菌丝呈水平生长方式,而曲霉菌属菌丝呈垂直生长方式。同时,他们将创新理论转化应用于临床,推动了治疗真菌性角膜炎的主要手术方式从传统的穿透角膜移植术向板层角膜移植术转变,后者的手术成功率达到92.7%,远期疗效明显优于前者,有效地缓解了我国活性供体角膜匮乏的难题。该系列研究在《Ophthalmology》上发表5篇论著(1篇封面文章),被写进美国出版的国际权威角膜病学专著《Cornea》,在2008年美国眼科年会和2009年亚太地区眼科年会上进行推广并获奖,2011年获得国家科学技术进步二等奖。

 

  二、发现眼颅压力梯度增大是导致青光眼视神经损伤的主要原因

  此研究的完成单位为首都医科大学附属北京同仁医院北京同仁眼科中心,完成人:王宁利等。

  青光眼是一类最常见的不可逆性的致盲眼病,其神经损伤机制尚不明确。传统机制学说尚待解决的临床问题:(1)部分眼压正常的患者也会发生青光眼的视神经病变;(2)部分高眼压患者无视神经损伤发生;(3)部分青光眼患者虽然眼压控制在正常范围,但视神经损伤仍在继续;(4)部分青光眼患者未经治疗,但疾病发生自限性停止。 王宁利教授领导的团队通过在河北省邯郸市开展的流行病学调查研究,发现正常眼压性青光眼患者占开角型青光眼患者的80%;同时他们在国际上第一次通过临床观察性研究,发现正常眼压性青光眼患者中约2/3患者颅压偏低。由此推断造成视神经损伤的原因是眼压与颅压之间的压力差。2002年首都医科大学附属北京同仁医院成立的颅内压与眼内压研究组(intracranial& intraocular pressure study,ICOP),在我国第一次采用核磁共振方法证实了青光眼患者的视神经周围脑脊液压力偏低。他们通过灵长类动物实验,第一次证实降低颅压也能诱发青光眼性视神经损伤发生。通过增加跨筛板压力差的模式,对灵长类和啮齿类动物进行比较研究,发现在缺少筛板的啮齿类动物中,眼与颅脑间的压力差增加同样会导致视神经损伤,而这种视神经损伤与轴浆流运输蛋白的重新分布相关。据此他们在国际上第一次提出压力梯度致青光眼视神经损伤学说,引起了国内外眼科界的高度关注。

 

  三、国产抗VEGF药物成功治疗脉络膜新生血管性疾病

  此研究的完成单位为北京大学人民医院眼科中心暨眼科研究所,完成人:黎晓新等。

  2013年度我国眼底病治疗领域中最为引人瞩目的事件是由我国制药企业历时十年,独立开发具有自主知识产权的一种新型抗VEGF融合蛋白生物药物——康柏西普(Conbercept,KH902)应用于临床。该药物的问世填补了我国在血管增生抑制因子生物制药领域的空白。 康柏西普是一种VEGF受体1与VEGF受体2决定簇与人免疫球蛋白Fc段基因重组的高亲和力融合蛋白。该药物通过结合VEGF,竞争性抑制VEGF与受体结合并阻止VEGF家族受体激活,从而抑制内皮细胞增殖和血管新生,达到治疗湿性AMD的目的。目前已经公布有Ⅰ期及Ⅱ期临床实验数据。Ⅰ期临床研究结果显示,玻璃体腔单次注射3.0 mg康柏西普仍然属于安全剂量,且初步证实了康柏西普在渗出性AMD患者治疗中具有有效性(Hope Study)。在2014年公布的Ⅱ期临床试验结果中,对0.5mg及2.0 mg康柏西普治疗新生血管性AMD患者的临床疗效及安全性进行了研究,结果显示在长达12个月的观察中,0.5 mg及2.0mg 剂量组无论采用必要时注射疗程还是每月注射疗程,组间BCVA均无差异,进一步证实了康柏西普在治疗湿性AMD中的良好临床疗效(Aurora Study)。

 

  四、 IL-23/IL-17 通路及其调节在葡萄膜炎发生中的作用

  此研究的完成单位为重庆医科大学附属第一医院眼科,完成人:杨培增等。

  Behcet病和Vogt-小柳-原田(VogtKoyanagi Harada,VKH)综合征是我国最常见和最重要的致盲葡萄膜炎类型。杨培增教授领衔的团队围绕这两类疾病的免疫发病机制进行了大量研究。结果显示辅助性T细胞(T helper cell,Th)1、Th17和Treg细胞功能和数量的异常是其发病基础。在这两种疾病活动期的患者中,Th1、Th17和相应的特征性细胞因子显著上调,而Treg细胞的数量和功能明显降低。研究还发现与这三群细胞相关的细胞因子参与了这两种疾病的发生,促进Th1和(或)Th17细胞分化的细胞因子包括OPN、IL-7、IL-21和IL-22等,在Behcet病和(或)VKH综合征患者中表达上调,而抑制Th1和Th17细胞分化的细胞因子或分子VitD3、IL-27、IL-37,在这两种疾病活动期患者中表达下调。这些分子可通过调节Th1或Th17细胞而发挥作用。在葡萄膜炎的动物模型中,他们发现在实验性自身免疫性葡萄膜视网膜炎高峰期,Treg细胞的数量增加和功能增强,是导致炎症反应消退的重要机制。

 

  五、近视眼研究动物模型的创建以及生物化学机制研究

  此研究的完成单位为温州医科大学附属眼视光医院,完成人:瞿佳等。

  瞿佳、褚仁远和杨智宽教授等领衔的各研究团队,近5年来进行的近视眼基础研究集中在近视眼动物模型的建立以及色觉、光照条件和多巴胺系统在近视眼形成过程中的作用机制等:(1)建立了小鼠、豚鼠、猴子等近视眼模型,为近视眼的基础研究奠定了基础;(2)研究各种视觉环境因素对屈光发育和近视眼的影响,发现长时间持续视近使恒河猴更易近视,光照时间延长可导致近视,单色光诱导可导致屈光不正等,证实了视觉环境可诱导屈光发育和近视眼的发生发展;(3)发现近视眼发生的生物化学机制,如多巴胺D1和D2类受体在屈光发育和近视眼形成中发挥相反的作用并保持平衡,共同调控屈光发育理论,从而为药物干预奠定了基础;胶原表达的表观遗传学调控,首次证明了表观遗传在近视眼发生发展中的作用;cAMP、cGMP信号通路在近视眼中的调控作用及其机制;以光感受器细胞为中心的局部视网膜调控机制,证明了单色光诱导屈光不正的作用机制可能为色觉信号和色差引起的离焦的交互作用。

 

  六、弱视诊断专家共识

  此研究的完成单位为中华医学会眼科学分会斜视与小儿眼科学组,完成人:赵堪兴等。

  弱视是影响儿童视觉发育的重要眼病,影响到我国千万儿童的视力健康。1987年,眼科学分会弱视斜视防治学组制定了《弱视的定义、分类及疗效评价标准》,1996年又进行了修订,对促进我国儿童弱视防治工作起到了积极的推动作用。但原标准中没有明确年龄与视力发育水平的关系,把视力低于0.9定为弱视,在实际应用中导致了学龄前儿童弱视诊断的扩大化情况。鉴于此,赵堪兴教授在国内率先组织了以人群为基础的大样本儿童斜视弱视与视力发育的流行病学调查研究,明确了我国儿童视力发育与年龄的关系。赵堪兴教授领导的斜视与小儿眼科学组于2007至2011年组织国内专家对弱视概念及诊断标准进行了充分讨论,于2011年在《中华眼科杂志》发表了《弱视诊断专家共识》,明确提出了在弱视诊断中要考虑相应年龄的视力发育水平,考虑是否存在导致弱视发生的危险因素,并提出了不同年龄儿童视力的正常值下限。这一共识的出台对于新时期规范弱视诊断和治疗,减少弱视诊断扩大化带来的过度医疗行为,合理节约社会卫生资源,具有十分重要的意义。

 

  七、人类Tenon囊成纤维细胞诱导分化为诱导性多潜能干细胞(induced pluripotent stem cells,iPSC)

  此研究的完成单位为中山大学中山眼科中心,完成人:葛坚等。

  葛坚教授领衔团队的前期研究是通过Yamanaka四基因(Oct3/4, Sox2,c-Myc, Klf4)转入小鼠皮肤成纤维细胞获得鼠iPSC,将其诱导分化为视网膜神经节样细胞并植入小鼠玻璃体腔,部分细胞可整合入视网膜。另通过角膜缘基质共培养,诱导鼠iPSC分化为角膜上皮样细胞。此外,构建了不依赖细胞饲养层的iPSC培养体系,并提高了早期鼠iPSC克隆形成率。同时采用血清饥饿法实现细胞周期同步化,显著提高iPSC重编程效率20倍。 基于前期研究,2012年团队率先报道将人Tenon囊成纤维细胞成功重编程为人iPSC,且可分化为视网膜神经节细胞、感光细胞、色素上皮细胞等。并采用Xeno-free条件优化iPSC培养体系,实现了人眼源性成纤维细胞(人Tenon囊和人翼状胬肉成纤维细胞)的iPSC重编程,发现使用仙台病毒、细胞治疗系统培养体系,可避免异种物质及病毒影响,较好地提高iPSC临床应用的安全性。 团队将进一步将iPSC研究与组织工程学结合,构建3D视网膜膜片,以期解决干细胞靶向输送及种子细胞来源问题,为神经性盲临床治疗奠定坚实基础。

 

  八、眼眶外科内镜导航手术系统的研发和应用

  此研究的完成单位为上海交通大学医学院附属第九人民医院眼科和上海交通大学医学院眼科视觉科学研究所,完成人:范先群等。

  眼眶病是一类严重影响视功能和生活质量的疑难疾病,不但导致视力下降、眼球内陷和颅面畸形等,甚至可危及生命。眼眶结构复杂,内有眼球、视神经等重要组织,手术空间狭小、组织暴露困难,手术并发症多。内镜技术应用于眼眶手术,实现对眼眶深部结构的直观显示和实时观察,扩展手术视野,降低了手术风险;导航系统应用于眼眶手术,实现对眼眶重要结构的定位、手术路径的示踪和植入物的精确植入,提高了手术精确性和疗效。将内镜和导航系统整合,建立内镜导航手术系统,实现优势互补,达到了图像影像对侧匹配、深部组织可视可知、重要结构实时预警等功能。将内镜导航手术系统应用于眼眶骨折修复重建手术、视神经管减压手术、眼眶骨纤维异常增殖症手术和眼眶减压手术等,实现了术前精心设计,术中示踪、定位、识别、导航和精细操作,术后精确验证,提高了手术安全性、有效性和精确性,开创了眼眶外科手术新模式。

 

  九、先天性白内障基因突变相关发病机制研究

  此研究的完成单位为浙江大学医学院附属第二医院眼科中心,完成人:姚克等。

  先天性白内障是儿童期视力损伤的首要病因之一。随着分子生物学技术的进步,对遗传性先天性白内障相关基因的研究从候选基因定位及突变筛查,逐渐发展到致病基因突变的机制探索。 姚克教授领衔的团队主要研究了晶状体蛋白基因和缝隙连接蛋白基因等常见候选基因,运用色谱、分子筛技术、荧光检测等方法,分析CRYβB2-A2V、V187M、R188H、V187E和CRYαA-R54L突变对蛋白质结构、稳定性、亚细胞定位、分子伴侣作用及其他生理功能的影响;通过DNA重组、转染等技术,将野生型Cx46、Cx50和突变型Cx46-G2D、R76H、H95Y、H224R、Cx50-V44A基因表达于模式细胞,观察缝隙连接形成情况、蛋白质亚细胞定位以及缝隙连接通道功能,探索突变致白内障发生的机制。近年来研究发现的先天性白内障相关基因在眼球发育、年龄相关性白内障、表观遗传学等其他领域的重要作用,进一步肯定了其机制研究的价值和前景。


  十、 我国小儿视网膜疾病诊疗的规范与推广

  此研究的完成单位为上海交通大学医学院附属新华医院眼科,完成人:赵培泉等。

  上海、北京和深圳是国内率先在我国开展早产儿视网膜病变(retinopathyof prematurity,ROP)规范化筛查和治疗的几个城市。复旦大学成立的ROP筛查培训中心和上海交通大学成立的ROP及小儿眼病诊治中心,为国内培养了一大批ROP防治力量,极大地降低了ROP的不良预后。随后开展的新生儿眼病筛查和小儿视网膜疾病的诊治,使小儿视网膜疾病得以早期发现和早期治疗,也使我国的新生儿眼病筛查工作走在了世界的前列。2004年和2013年本研究团队分别参与制定和修订了《中国早产儿视网膜病变筛查指南》。婴幼儿荧光素眼底血管造影检查、视网膜母细胞瘤综合治疗、眼弓蛔虫病房水和血清抗体检测以及家族性渗出性玻璃体视网膜病变和先天性黑朦等小儿视网膜疾病的基因诊断、婴幼儿复杂性视网膜脱离的手术治疗等工作的相继开展,建立了从重症监护、围手术期处理、外科手术治疗,到术后康复训练的整体救治体系。本体系的推广和普及,有效提高了患儿的生存质量,减少了由此造成的家庭、政府和社会负担。同时,通过举办继续教育学习班、主办和承办国内外学术会议以及接收小儿视网膜疾病专科医生进修和培训,以授课、发言和带教的形式,将小儿视网膜疾病诊疗规范推向全国。

 

  在以上研究进展中,“真菌性角膜炎的创新理论及其技术应用”与“发现眼颅压力梯度增大是导致青光眼视神经损伤的主要原因”两项研究进展并列第一;“人类Tenon囊成纤维细胞诱导分化为iPSC”与“眼眶外科内镜导航手术系统的研发和应用”两项研究进展并列第六。